Najstariji stanovnici iz pretpovijesti nisu iza sebe ostavili ni ime. O njima svjedoče samo ostaci oruđa i kipići idola. Arheološki ostaci govore o starosjedilačkim ilirskim plemenima koje su u 4. stoljeću prije Krista pokorili Kelti koji dolaze na ovo područje. Kelti su se etnički i kulturološki izmiješali s Ilirima i utemeljili naselje Segesticu. Ilirsko - keltska plemena uspijevala su se odupirati rimskim pritiscima sve do 35. godine prije Krista kada je Oktavijan zauzeo i razorio Segesticu s 12 000 vojnika, nakon tridesetodnevne opsade.

U Rimskom Carstvu Siscia mijenja status od vojnog logora, preko utvrđenog grada do grada s punim rimskim pravom. Sredinom trećeg stoljeća osnovana je poznata kovnica novca, a svoj vrhunac Siscia postiže 297. godine kada je postala središtem provincije Panonije Savije. U tom razdoblju grad je važno raskrižje rimskih puteva, središta obrta i sjedište carskog ureda za ubiranje poreza.
Kršćanstvo, koje se unatoč progonima, nezaustavljivo širi Carstvom uhvatilo je korijenje i u Sisciji. Prvi poznati sisački biskup bio je Kvirin koji je biskupovao od 284. godine pa do mučeničke smrti, vjerojatno 303.
Propadanjem Rimskog Carstva gubi se značaj Siska kao središta, a i velika seoba naroda dovela je do Siska Hune, Gale, Avare i Slavene koji su rušili i dobrim dijelom uništili antičku kulturu.